Con của những người nhập cư Ý đến sinh sống tại khu Hell’s Kitchen của Thành phố New York, Mario Puzo sinh ngày 15, tháng mười, 1920. Sau Đệ nhị Thế chiến – trong thời gian đó ông là một Hạ sĩ của Quân đội Mỹ - ông theo học Trường Cao đẳng Thành phố New York và bắt đầu làm một nhà văn tự do. Trong thời kỳ này ông viết hai quyển truyện đầu tay Đấu Trường Đen Tối (The Dark Arena, 1955) và Người Hành Hương May Mắn (The Fortunate Pilgrim, 1965). Khi những quyển sách của ông làm ra ít tiền mặc dầu được giới phê bình hoan nghênh, ông thề phải viết ra một quyển bestseller làm rung động văn đàn. The Godfather (1969) là một thành công vang dội không chỉ tại nước Mỹ mà hầu như trên gần khắp thế giới. Ông cộng tác với đạo diễn Francis Ford Coppola để viết kịch bản cho cả ba phim Godfather và thắng giải của Hàn lâm viện Điện ảnh cho cả hai phim The Godfather (1972) và The Godfather, Part II (1974). Ông cũng hợp tác viết kịch bản cho những phim như Superman (1978), Superman II (1981), và The Cotton Club (1984).

Ông tiếp tục viết những quyển truyện thành công rất ấn tượng như Fools Die (1978), The Sicilian (1984), The Fourth K (1991), và The Last Don (1996).

Mario Puzo mất ngày 02, tháng bảy, 1999. Quyển truyện cuối của ông Omerta (Luật Im Lặng), được xuất bản trong năm 2000.

Tại Việt Nam, hầu hết các tác phẩm của Mario Puzo đều đã được Nhà xuất bản Phương Đông mua tác quyền và chuyển ngữ tiếng Việt.